研究背景
重度抑郁症（Major depressive disorder, MDD）是一种具有高度症状异质性的精神疾病，其中焦虑症状是最常见且临床意义重大的维度之一。研究表明，50%–75%的MDD患者存在显著的焦虑症状，尽管其未必符合共病焦虑障碍的诊断标准，但满足DSM-5中关于焦虑痛苦（anxious distress）的标准[1]。焦虑症状的严重程度深刻影响着临床结局，包括疾病慢性化、自杀意念、功能损害及治疗反应。然而，MDD中焦虑严重程度分级的神经生理机制仍不清楚，这限制了基于严重程度的精准干预策略的发展。
近年来，功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）研究在阐明MDD和焦虑障碍的脑网络改变方面取得了重要进展。在MDD中，静息态fMRI研究发现默认模式网络（default mode network, DMN）连接改变与过度反刍和负性自我参照加工显著相关；在焦虑障碍中，突显网络（salience network）尤其是前脑岛的过度激活与内感受觉知和威胁检测密切相关[2]。然而，fMRI由于时间分辨率的限制，难以捕捉亚秒级的脑网络动态重构。相比之下，脑电图（electroencephalogram, EEG）微状态（microstate）分析则提供了毫秒级时间分辨率，为研究焦虑性抑郁的大规模网络状态快速时间动态提供了互补方法[3]。目前，关于MDD中焦虑严重程度梯度的神经电生理特征研究仍然匮乏，且现有研究大多集中于慢性或接受药物治疗的患者，药物暴露和病程可能混淆原发性脑动态改变。
论文概要
2026年2月10日，华南理工大学生物医学科学与工程学院吴凯教授团队与广州医科大学附属脑科医院吴逢春教授团队合作在Journal of Affective Disorders上发表了题为"EEG microstate dynamics reveal progressive sensorimotor network dysfunction across levels of anxiety severity in drug-naïve major depressive disorder"的研究论文。该研究首次采用EEG微状态分析方法，系统揭示了首发未服药MDD患者中焦虑严重程度与静息态脑网络动态之间的关系。章震东和李荷花为论文共同第一作者，吴凯和吴逢春为共同通讯作者。研究发现，微状态G（反映感觉运动和内感受网络功能）随焦虑严重程度呈渐进性改变，D–F–G网络（执行控制–前部默认模式–感觉运动网络）的渐进性破坏反映了伴发焦虑相关的跨系统大规模脑网络累积性失调，这些发现为生物标志物开发和靶向干预提供了重要依据。
结果分析与阐述
该研究招募了113例伴有不同程度焦虑症状的未服药MDD患者（DDA）和60例健康对照（HC）。根据汉密尔顿焦虑量表（HAMA-14）评分，患者被分为轻度焦虑组（DDLA, n = 31）、中度焦虑组（DDMA, n = 43）和重度焦虑组（DDSA, n = 39）。采用32导联静息态EEG记录，通过k均值聚类算法识别出7种微状态类型（图1），并提取时间动态参数（持续时间、发生率、覆盖率）及转换概率矩阵进行组间比较。
图1 脑电微状态地形图
微状态B持续时间在所有患者组（DDLA、DDMA、DDSA）中均显著低于HC组（图2），提示视觉网络功能障碍是抑郁症的共同神经生理特征，且与焦虑严重程度无关。这一发现与抑郁症患者常报告的视觉感知改变相符。重要的是，微状态G表现出与焦虑严重程度相关的渐进性改变（图2）。微状态G对应感觉运动和内感受加工网络，主要涉及下顶叶、颞上回和小脑等区域。研究发现：DDLA组微状态G持续时间显著低于DDMA和DDSA组；在发生率和覆盖率方面，DDMA和DDSA组均显著高于DDLA组。这种渐进性增强模式提示，感觉运动-内感受网络活动与焦虑严重程度呈正相关，可能反映了焦虑相关的内感受过度警觉。在控制抑郁严重程度后进行协方差分析（ANCOVA）显示，微状态G的组间效应仍然显著，证实了这些改变与焦虑严重程度的特异性关联。
图2 七种EEG微状态类型的时间参数跨组比较
转换概率矩阵分析揭示了跨焦虑严重程度组的独特动态模式（图3）。HC组表现出最丰富的非随机转换对（22对），而DDA患者组呈现梯度变化：DDLA 10对，DDMA 16对，DDSA 18对。值得注意的是，较高焦虑组保留了较低焦虑组的所有非随机转换，同时增加新的转换对，表明神经动态改变具有累积性特征。DDLA组仅保留有限的转换通路，整体网络大幅简化，提示早期阶段抑郁症中存在神经灵活性降低的特点。DDMA组重新出现了多条在HC组中观察到的优选通路，提示部分神经功能恢复。DDSA组则出现了其他组中不存在的转换对——特别是G→F（从感觉运动/内感受状态到前部DMN），表明重度焦虑中内感受状态与自我参照加工之间存在增强的耦合。
图3 跨组EEG微状态转换矩阵
组间配对比较进一步阐明了转换差异（图4）。异常转换主要集中在微状态D、F和G之间。相对于HC，患者组呈现渐进性模式：DDLA组无显著差异；DDMA组有1个增强转换（D→G）；DDSA组有3个增强转换（D→G、F→G和G→F）。这种随着焦虑严重程度差异加剧而扩展的模式，揭示了D–F–G网络作为一个功能连接系统的关键作用，其中微状态G作为中心枢纽，随抑郁症中焦虑严重程度的增加，优先且逐步遭受破坏。
图4 D-F-G网络内微状态转换概率的渐进性改变
相关分析揭示了微状态G参数与临床症状之间的复杂关联（图5）。在整体DDA组中，微状态G时间参数与焦虑严重程度（HAMA-14）呈显著正相关：持续时间、发生率、覆盖率。涉及微状态G的转换概率同样与HAMA-14评分正相关：D→G、F→G、G→F。然而，在DDSA亚组中观察到相反的模式：微状态G发生率、覆盖率以及D→G和G→D转换概率与HAMA-14呈负相关趋势。这种相反的模式可能反映了高度焦虑水平下的代偿性下调机制，与内稳态超负荷概念一致。
图5 微状态G参数与临床症状评分的相关性
结论与讨论
综上所述，该研究首次揭示了首发未服药MDD患者中跨焦虑严重程度梯度相关的渐进性神经生理改变。微状态B持续时间在所有患者组中一致降低，提示视觉网络功能障碍是抑郁症的共同特征。尤其值得注意的是，微状态G——对应感觉运动和内感受加工网络——表现出与焦虑严重程度相关的稳健渐进性改变。转换概率分析揭示了渐进性网络破坏，异常转换主要集中在执行控制-前部默认模式-感觉运动（D–F–G）网络内，微状态G在这一过程的变化中尤为显著。
该研究存在一定局限性：首先，横断面设计无法推断因果关系；其次，缺乏溯源定位需依赖文献进行网络归因；第三，DDSA亚组样本量有限可能影响相关性反转结果的稳健性。尽管如此，这些发现表明微状态G动态和D–F–G网络破坏可作为MDD中焦虑症状严重程度梯度的特异性神经生理标志物。鉴于深部经颅磁刺激可靶向与微状态G神经发生器重叠的脑岛和前额叶皮层，且已证实可显著减轻广泛性焦虑障碍的焦虑症状，这为开发针对重度焦虑抑郁患者病理性G↔F耦合的靶向神经调控干预提供了可能。未来研究应进一步探索药物效应、比较焦虑亚型、纳入缓解期患者，并利用机器学习开发预测模型以促进临床转化及应用落地。
作者简介
章震东和李荷花为本文共同第一作者。吴凯（华南理工大学生物医学科学与工程学院教授）和吴逢春（广州医科大学附属脑科医院）为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等多项基金资助。
参考文献
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[2] Schimmelpfennig, J., Topczewski, J., Zajkowski, W., Jankowiak-Siuda, K., 2023. The role of the salience network in cognitive and affective deficits. Front. Hum. Neurosci. 17, 1133367.
[3] Michel, C.M., Koenig, T., 2018. EEG microstates as a tool for studying the temporal dynamics of whole-brain neuronal networks: a review. NeuroImage 180, 577–593.
文章封面图与文末作者介绍
广州医科大学-华南理工大学吴逢春/吴凯BIGHI研究团队
（照片提供自吴逢春/吴凯团队）
通讯作者简介：吴逢春，医学博士、主任医师、教授、博导，广州医科大学附属脑科医院副院长。主持国家重点研发课题1项，承担和参与“973”计划、“863”计划、国家自然科学基金面上项目等20余项，课题组主要研究方向为精神疾病的“肠-脑”轴、“脑机接口”研究，以核心作者在Military Medical Research、NeuroImage、Human Brain Mapping等国内外期刊发表研究论文100余篇，获得实用新型专利2项，科技进步奖3项。
通讯作者简介：吴凯，华南理工大学生物医学科学与工程学院教授、博士生导师，国家重点研发计划首席科学家，广东省杰出青年基金获得者。长期聚焦精神神经疾病的脑功能网络损伤机制及其与微生态系统的交互关系，主持国家重点研发计划、国家自然科学基金及广东省重点项目等科研课题20余项，以通讯作者身份在PNAS、Advanced Science、Research、Journal of Translational medicine及NeuroImage等国际高水平期刊发表论文160余篇。
第一作者简介：章震东，广州医科大学附属脑科医院硕士研究生；李荷花，广州医科大学附属脑科医院主任医师。
课题组前期相关论文：
[1] Li W, Gao C, Li Z, et al. BrainFusion: a Low‐Code, Reproducible, and Deployable Software Framework for Multimodal Brain‒Computer Interface and Brain‒Body Interaction Research[J]. Advanced Science, 2025: e17408.
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