研究背景

抑郁症是一种高度异质性的精神疾病，其临床表现、病程进展和治疗反应存在显著个体差异[1]。目前，抑郁症的诊断主要依赖于临床症状的主观评估，缺乏客观的神经生理生物标志物，严重限制了精准诊断与个体化治疗的实现。基于抑郁连续谱区分严重程度在临床上具有重要意义，不同严重程度的抑郁症在干预方案和预后上差异显著[2,3]。近年来，脑电图（Electroencephalogram，EEG）微状态分析因其高时间分辨率和非侵入性优势，成为探索抑郁症神经机制的重要工具[4]。EEG微状态反映了大脑在大规模神经生理网络中的短暂同步现象，已被证实与多种精神疾病的病理机制密切相关[5]。然而，抑郁症不同严重程度的脑电微状态特征尚不清楚，尤其是在首发未用药人群中，缺乏系统的研究。

论文概要

2025年10月18日，广州医科大学附属脑科医院吴逢春团队和华南理工大学吴凯研究团队携手在（Journal of Affective Disorders）在线发表了题为“A potential biomarker of varying severity in patients with first-episode drug-naïve depressive disorder: Evidence from the alteration of EEG microstates”的研究论文。该研究首次系统揭示了脑电微状态在不同严重程度抑郁症中的动态变化特征，提出微状态C和D可能作为识别抑郁症严重程度的潜在神经生物标志物。广州医科大学附属脑科医院副院长吴逢春和华南理工大学生医工学院教授吴凯为文章共同通讯作者，广州医科大学附属脑科医院章震东、李荷花为文章第一作者。

结果分析与阐述

该研究共纳入117名首次发病且未使用药物治疗的抑郁症患者，采用汉密尔顿抑郁17项量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD-17）评估其抑郁症状，并将患者分为轻中度组（Mild to Moderate Depressive Disorder, MMDD，n=66）和重度组（Severe Depressive Disorder, SDD），同时纳入36名健康对照组（Healthy Control, HC）。在采集静息态脑电图（Electroencephalogram, EEG）后，研究采用原子凝聚层次聚类（Atomic Agglomerative Hierarchical Clustering, AAHC）方法提取A、B、C、D四种微状态，并计算其持续时间、出现率、贡献度及转移概率。此外，本研究还对微状态参数与HAMD-17的四因子结构（焦虑、抑郁、睡眠障碍、躯体症状）进行了相关分析。

图1 脑电微状态地形图

微状态参数结果表明，与HC组，MMDD组和SDD组的微状态A持续时间和贡献度显著降低，而微状态C出现频率和贡献度显著增加。微状态A和C的变化可以作为抑郁症的普遍特征，反映出情绪调节和负性认知加工的异常。值得注意的是，SDD组患者在微状态D的持续时间上显著长于MMDD组。通过回顾既往抑郁症微状态参数的研究结果与临床数据，研究人员发现与本文研究结果一致的变化趋势：与HC相比，轻度至中度抑郁症患者中微状态D的持续时间缩短更为普遍，而微状态D持续时间的延长则通常表示重度抑郁症状的存在。这一趋势在治疗前后的微状态D变化中也得到了体现。这提示随着抑郁症状的加重，大脑的额顶叶网络（Fronto-Parietal Network, FPN）可能经历从功能低下到代偿性过度激活的动态转变，以应对更高的情绪和认知负荷。这一发现为理解抑郁症严重程度的神经机制提供了重要的视角和潜在的神经生物标志物。

图2 微状态参数（持续时间、发生频率、贡献度）组间比较

相关分析进一步揭示，微状态D的持续时间与HAMD-17躯体因子得分呈显著负相关。这提示在SDD组中，微状态D可能反映躯体不适症状，其持续时间的延长可能在缓解躯体症状、减轻情绪和认知障碍方面发挥代偿性作用。因此，微状态D的持续时间也可能作为抑郁症患者预后的潜在评估指标，尤其是在躯体症状方面的潜在作用。

图3 SDD组微状态D持续时间与HAMD-17躯体因子得分呈负相关

微状态转移矩阵的分析结果显示，随着患者抑郁症状严重程度的增加，非随机转移对的数量逐渐减少。HC组的非随机转移对数量较多（6对），MMDD组表现为转移对的减少（4对），而SDD组则完全失去了非随机转移的特征（0对）。这表明抑郁症患者在抑郁症状加重的过程中，其大脑状态调节能力逐渐降低，反映出大脑活动的灵活性和动态复杂性受到显著损害。

图4 微状态转移矩阵

结论与讨论

综上所述，本研究首次基于EEG微状态分析，系统揭示了首发未用药抑郁症患者在不同严重程度下的脑功能动态特征，并提出微状态C和D作为潜在的神经生物标志物。特别是微状态D的持续时间变化，可能反映了FPN在不同抑郁症严重程度中的功能调节机制，揭示了抑郁症从功能不足到资源过载的神经动态演变过程。这一发现为识别抑郁程度及预后提供了潜在的神经生物标志物，并为早期诊断和个体化治疗提供了新方向。

然而，研究也存在一定局限性：首先，横断面设计限制了对不同抑郁程度下微状态动态变化的预后意义。其次，仅对GFP峰值进行拟合，可能忽略了峰值间的微状态活动。此外，单被试分类准确率较低，未来仍需结合更多的样本量、动态特征或公共数据库以提升转化应用价值。最后，微状态D与躯体因子之间的负相关关系尚属探索性发现，未来研究可进一步通过高密度脑电与源建模等手段进一步验证其神经机制与临床意义。

原文链接
https://doi.org/10.1016/j.jad.2025.120489 

参考文献

[1] Herrman H, Patel V, Kieling C, Berk M, Buchweitz C, Cuijpers P, et al. Time for united action on depression: a Lancet-World Psychiatric Association Commission. Lancet 2022;399(10328):957–1022.

[2] Depression in adults: treatment and management. National Institute for Health and Care Excellence (NICE): London, 2022 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583074/ (accessed 14 Jan 2025).

[3] Hieronymus F, Lisinski A, Nilsson S, Eriksson E. Efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in the absence of side effects: a mega-analysis of citalopram and paroxetine in adult depression. Mol Psychiatry 2018;23(8):1731–1736.

[4] Khanna A, Pascual-Leone A, Farzan F. Reliability of resting-state microstate features in electroencephalography. PLoS One 2014;9(12):e114163.

[5] Michel CM, Koenig T. EEG microstates as a tool for studying the temporal dynamics of whole-brain neuronal networks: A review. Neuroimage 2018;180(Pt B):577–593.

作者介绍

广州医科大学-华南理工大学吴逢春/吴凯BIGHI研究团队

        通讯作者简介：吴逢春，广州医科大学附属脑科医院副院长，医学博士，主任医师，教授，博导；主持国家重点研发计划课题1项、广东省、广州市重点科研专项5项，承担和参与“973”计划、“863”计划、国家自然科学基金面上项目等10余项；主要研究方向为精神疾病“肠-脑”轴研究，以核心作者在Military Medical Research、NeuroImage、Human Brain Mapping等国内外期刊发表研究论文100余篇，获得实用新型专利1项，科技进步奖2项。

        通讯作者简介：吴凯，华南理工大学生物医学科学与工程学院教授、博士生导师，国家重点研发计划首席科学家，广东省杰出青年基金获得者。长期聚焦精神神经疾病的脑功能网络损伤机制及其与微生态系统的交互关系，主持国家重点研发计划、国家自然科学基金及广东省重点项目等科研课题20余项，以通讯作者身份在PNAS、Advanced Science、Research、Journal of Translational medicine及NeuroImage等国际高水平期刊发表论文160余篇。

        第一作者简介：章震东，广州医科大学附属脑科医院硕士研究生；李荷花，广州医科大学附属脑科医院副主任医师、副教授。