研究背景

抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一种以持续性情绪低落、兴趣减退和思维迟缓为主要特征的常见精神障碍，具有高患病率和高致残率。除情绪症状外，认知功能障碍与脑功能异常已被视为抑郁症的重要病理基础，涉及注意、工作记忆、加工速度及执行控制等多个领域。已有大量神经影像学研究表明，抑郁患者存在显著的脑网络连接紊乱，尤其在前额叶-边缘系统回路、默认模式网络（DMN）及前顶叶网络（FPN）中，这些异常被认为与情绪调节失衡和认知缺陷密切相关。近年来，研究者进一步发现，大脑功能活动并非孤立于外周系统，肠道微生物组作为人体“第二基因组”，通过代谢产物、神经递质及免疫信号影响中枢神经可塑性，成为连接情绪、认知与脑功能的重要环节。然而，肠道菌群与脑功能连接及认知损害之间的关联作用仍缺乏系统研究，限制了对抑郁症脑-肠相互作用机制的深入理解。

论文概要

2025年10月31日，广州医科大学附属脑科医院吴逢春团队联合华南理工大学生物医学科学与工程学院吴凯团队在国际精神医学权威期刊《Translational Psychiatry》发表最新研究成果，论文题为：“The association between gut microbiota and functional connectivity in cognitive impairment of first-episode major depressive disorder”。该研究以首发未用药抑郁症患者为研究对象，创新性地整合宏基因组测序与功能磁共振成像（fMRI）数据，系统描绘了肠道微生物组成、脑功能连接及认知表现之间的关联模式，提示肠道微生物可能在脑功能与认知之间发挥重要的调节作用，为深入理解抑郁症相关认知障碍提供了新的研究视角与科学依据。广州医科大学附属脑科医院副院长吴逢春与华南理工大学生物医学科学与工程学院教授吴凯共同担任通讯作者，广州医科大学附属脑科医院黄园园主任、李荷花副主任医师为论文第一作者。

结果分析

研究发现共有43种微生物在MDD组与HC组之间丰度显著不同，其中11种菌株在MDD中升高，32种下降。升高的代表菌包括Leptospira kmetyi、Rhodococcus pyridinivorans等，而Amycolatopsis sp. Hca4、Shewanella livingstonensis等在患者中显著减少。尽管α多样性和β多样性整体差异不显著，但群落组成的特征性变化提示抑郁患者肠道菌群结构已出现早期失衡，可能影响宿主的代谢及神经功能。

图1 肠道菌群物种差异

    功能富集分析进一步揭示两组在代谢潜能上存在明显差异。MDD组在蛋白降解、内吞作用、泛素介导的蛋白代谢及多种神经退行性疾病相关通路中显著富集，而HC组则主要富集于氨基酸合成、糖代谢及能量生成通路。该结果表明抑郁患者的肠道微生物代谢活动更偏向应激与细胞损伤反应，而能量代谢效率下降，提示代谢功能紊乱可能参与情绪与认知异常的形成。

图2 微生物富集代谢通路分析

关联分析结果显示，特定菌群与认知维度之间存在显著联系。Amycolatopsis sp. Hca4丰度降低与加工速度下降显著相关，而Shewanella livingstonensis丰度与言语学习能力呈正相关。研究表明肠道菌群的组成变化与认知表现密切相关，提示菌群失衡可能在抑郁相关认知功能受损中发挥重要作用。

图3 差异菌群与认知功能关联分析

基于BN246模板的全脑功能连接分析揭示，MDD患者存在显著的跨网络连接增强，共涉及43个脑区、47条显著连接。这些增强的连接主要集中在边缘系统（LMB）与腹侧注意网络（VAN）之间（13条连接），以及DMN与VAN之间（9条连接）。这些结果提示，抑郁患者在情绪调节、注意控制与自我反思等关键功能网络间出现过度耦合现象，反映出脑功能网络整合性调控的异常。

图4 脑功能差异连接

进一步分析发现，多项认知功能与特定脑区连接强度密切相关。加工速度与躯体运动区（SMN）-LMB之间的功能连接与加工速度呈显著正相关，提示感知运动通路在信息处理速度中的重要作用；而FPN-LMB连接均与工作记忆呈负相关。这表明抑郁患者认知障碍可能源于前额叶-边缘系统回路的过度激活与资源分配失衡，提示大脑在信息加工与执行任务中的调控能力受损。

图5 脑功能连接与认知功能关联分析

此外，调节效应分析结果表明，Amycolatopsis sp. Hca4在脑功能连接与工作记忆之间发挥关键调节作用。当该菌丰度较高时，中额回-海马旁回连接与工作记忆呈正相关；当丰度较低时则转为负相关。这一结果提示菌群可能通过影响脑区间的神经活动参与认知功能的动态调节，揭示了“肠道菌群-脑网络-认知功能”之间的多层交互关系。

图6 肠道菌群对脑连接-认知功能的调节作用

结论与讨论

研究首次在首发未用药抑郁症患者中整合宏基因组学与静息态fMRI数据，从肠道菌群、脑功能网络及认知表现三个维度系统揭示了抑郁相关认知障碍的整体关联模式。结果显示，患者不仅存在显著的菌群结构与代谢功能改变，还伴随脑网络间异常的跨系统连接增强与前额叶-边缘系统回路的过度耦合。进一步分析发现，Amycolatopsis sp. Hca4和Shewanella livingstonensis与认知功能密切相关，其中Amycolatopsis sp. Hca4的丰度显著影响脑功能连接与工作记忆之间的关系，提示肠道菌群可能通过调节神经环路活动参与认知加工过程。总体而言，本研究为抑郁症的脑-肠-认知交互提供了新的实证证据，并为基于微生物组的个体化干预策略提供了科学依据。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41398-025-03615-w

作者介绍

广州医科大学-华南理工大学吴逢春/吴凯BIGHI研究团队

通讯作者简介：吴逢春，广州医科大学附属脑科医院副院长，医学博士，主任医师，教授，博导；主持国家重点研发计划课题1项、广东省、广州市重点科研专项5项，承担和参与“973”计划、“863”计划、国家自然科学基金面上项目等10余项；主要研究方向为精神疾病“肠-脑”轴研究，以核心作者在Military Medical Research、NeuroImage、Human Brain Mapping等国内外期刊发表研究论文100余篇，获得实用新型专利1项，科技进步奖2项。

通讯作者简介：吴凯，华南理工大学生物医学科学与工程学院教授、博士生导师，国家重点研发计划首席科学家，广东省杰出青年基金获得者。长期聚焦精神神经疾病的脑功能网络损伤机制及其与微生态系统的交互关系，主持国家重点研发计划、国家自然科学基金及广东省重点项目等科研课题20余项，以通讯作者身份在PNAS、Advanced Science、Research、Journal of Translational medicine及NeuroImage等国际高水平期刊发表论文160余篇。

第一作者简介：黄园园，广州医科大学附属脑科医院主任医师、硕士研究生导师，病区主任。主要研究方向为精神疾病的微生物-肠-脑轴机制及早期识别与综合干预，主持国家自然科学基金及省、市级科研项目5项，发表论文40余篇，获科技进步奖2项；李荷花，广州医科大学附属脑科医院副主任医师。长期从事情感障碍的临床与科研工作，擅长抑郁症、双相情感障碍、焦虑症等精神疾病的诊疗与心理治疗，参与多项国家及省市级科研项目，发表学术论文20余篇。

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