华南理工大学生物医学科学与工程学院吴凯教授团队与广州医科大学附属脑科医院吴逢春主任团队合作，在精神分裂症研究领域取得重要进展。2025年6月，相关成果以题为“Multi-kingdom microbial changes and their associations with the clinical characteristics in schizophrenia patients”的研究论文，在线发表于《Translational psychiatry》。研究首次深入探究了慢性精神分裂症患者在多界肠道微生态、基因及代谢途径的特异性变化，并进一步分析其与多种临床表型特征之间的关联特性，为理解精神分裂症的发病机制提供了新的微生物组学视角。

精神分裂症（SZ）是一种复杂的精神障碍，全球终生患病率约为0.75%-1%，且其患病率和负担呈上升趋势，构成了重大的公共卫生挑战。近年来，肠脑轴的研究逐渐引起关注，人类微生物组可能为SZ的生物学机制提供新见解。课题组的前期研究显示，SZ患者的肠道微生物组成、代谢途径和临床生化指标与健康对照（HC）之间存在显著差异，这些差异与精神疾病症状的严重程度及认知功能密切相关。与此同时，关于多界微生物的研究兴趣逐渐增加，因为大多数研究集中于细菌，忽视了肠道微生物组中真菌、古菌和病毒等其他微生物。因此，SZ患者的多界微生物特异性及其与临床表型特征的关联仍需进一步明确和探讨。

研究招募了36名SZ患者和55名HC，收集粪便样本进行宏基因组测序，临床特征包括人口学信息、阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS）、MATRICS共识认知成套测验（MATRICS Cognitive Consensus Battery，MCCB）及多项生化指标等相关数据。系统分析了肠道中细菌、真菌、古菌和病毒等多界微生物的组成与功能变化，旨在揭示精神分裂症患者特有的多界微生物特征及其相互作用，并探讨其与临床表型特征的关联。研究的整体技术路线如图1所示。

图1.研究技术路线图

在物种层面，SZ与HC在细菌和古菌优势物种上较为相似，但在真菌和病毒群落中存在差异。多样性分析显示SZ组α多样性有下降趋势，但无统计学意义，β多样性差异不显著。LEfSe分析共鉴定出70个在两组中差异显著的物种（17种细菌、26种古菌、8种真菌和19种病毒）。例如，SZ组中白色念珠菌、霍乱弧菌噬菌体等微生物显著升高，而Roseburia hominis、Faecalibacterium duncaniae等则显著下降。

图2.SZ患者与NC之间肠道微生物群组成及多样性比较。(A) SZ与HC组中细菌、真菌、古菌和病毒的分类组成。柱状图展示微生物中丰度前十的种及其他物种的相对丰度，按分类系统着色。(B) SZ与HC组中四类微生物的α多样性小提琴图，采用Shannon、Simpson、Chao1和ACE四种指数进行评估。统计差异采用Wilcoxon秩和检验，ns表示差异不显著。(C) 微生物群的主坐标分析（PCoA），基于Bray-Curtis距离显示群落结构分布，椭圆表示95%置信区间。β多样性差异通过PERMANOVA（9999次置换，双侧检验）评估。

图3.SZ与HC组间差异显著的多界微生物种。使用线性判别分析（LDA）评分识别在丰度上存在显著差异的微生物分类单元。系统发育树展示这些物种的分类层级（从内到外依次为界、门、纲、目、科、属、种）。显著差异的分类单元分别以蓝色（SZ）与绿色（HC）标注，黄色为无显著差异。(A-B)细菌，(C-D)真菌，(E-F)古菌，(G-H)病毒。

在功能层面，尽管基因组α多样性无显著差异，SZ组在基因β多样性上表现出独特的群落结构。SZ患者富集色氨酸代谢、泛醌合成、LAM生物合成等通路；HC组则富集氨基酸和糖类代谢通路。此外，色氨酸代谢相关的多个基因（如K00486、K03782、K04103）在SZ组显著升高，提示该代谢通路可能在SZ发病中发挥关键作用。

图4.SZ与HC组间微生物功能差异分析。(A) 基因α多样性小提琴图，使用四种多样性指数评估，Wilcoxon检验用于统计分析，ns表示差异不显著。(B) 基于Bray-Curtis距离的PCoA分析，展示基因组成结构差异，椭圆表示95%置信区间。β多样性通过PERMANOVA检验。(C) 功能通路的气泡图，x轴为reporter score（正值表示在SZ组富集，负值表示在HC组富集），y轴为对应的代谢通路及其KEGG大类，气泡大小代表参与基因数。(D) 色氨酸代谢相关差异基因共现网络，绿色为差异显著基因，灰色为无差异基因。(E-G) 色氨酸代谢路径中关键基因（K00486, K03782, K04103）在SZ与HC组中的丰度箱线图，*表示P < 0.05。

构建了微生物共现网络，发现SZ组中物种间以及跨界（细菌-真菌-病毒等）相互作用更多，结构更复杂，伴有更多负相关关系。SZ组特有的代谢通路（如色氨酸代谢）主要与HC组通路呈负相关。此外，功能-物种关联分析揭示多个特异性关联模块（如Ligilactobacillus ruminis 与氨基酸合成通路），提示协同失调可能参与SZ发病。

图5.SZ与HC组间多界微生物及功能通路的互作网络与相关性分析。(A) SZ组差异多界微生物共现网络，边表示界内或跨界微生物间的相关性，蓝色为正相关，黄色为负相关，节点大小代表其连接度。(B) HC组差异多界微生物网络。(C-D) SZ与HC组中差异代谢通路的共现网络。(E) SZ组中差异微生物种与功能通路之间的相关性热图，颜色从蓝至红表示从负相关到正相关，强度表示相关强度，FDR P < 0.05显著，Clusters 1–12表示不同的相关模块，数字越小代表相关性越强。

我们进一步分析了多界肠道微生物及其功能通路与精神分裂症患者临床特征之间的关联，发现不同微生物界的组分与临床指标呈现出特异性关联模式。在细菌中，Ligilactobacillus ruminis、Faecalibacterium属物种与认知功能（如言语流畅性）呈正相关，Roseburia hominis与阴性症状评分呈负相关，Wujia chipingensis与CRP水平负相关，而Streptococcus vestibularis则与同型半胱氨酸水平正相关；真菌中，Botrytis cinerea与视觉学习及工作记忆功能负相关；古菌如Methanoregula formicica与认知表现负相关，而Methanococcoides methylutens等则呈正相关；病毒如Mycobacterium virus Renaud18与认知功能呈正相关。在功能通路方面，群体感应与阴性症状评分负相关，泛醌及类萜醌合成与色氨酸代谢通路与PANSS总分及CRP水平均正相关，但与多项认知指标负相关。上述结果表明，多界微生物及其代谢功能与SZ临床症状、炎症水平和认知能力密切相关，可能为个体化诊断与干预提供新线索。

图6.SZ与HC组间多界微生物种与功能通路与临床关联分析。(A) 多界微生物与临床特征（疾病严重程度、认知功能及氧化应激相关指标）之间的相关性圆形热图，蓝-红色梯度表示负-正相关，颜色强度代表相关强度，表示统计显著（FDR P < 0.05）。(B) 微生物功能通路与临床参数的相关性热图。

华南理工大学生物医学科学与工程学院的吴凯教授、广州医科大学附属脑科医院的吴逢春主任及华南理工大学材料科学与工程学院的施雪涛教授为论文共同通讯作者，华南理工大学博士研究生朱宝圆、梁丽琴为论文共同第一作者。本研究得到了国家重点研发计划（2023YFC2414500，2023YFC2414504）、国家自然科学基金（81971585，72174082，82271953，82301688）及广东省自然科学基金杰出青年基金（2021B1515020064）等项目的资助。

近年来，吴凯教授和吴逢春主任团队聚焦于脑重大疾病（精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍等）的脑结构及功能、肠道菌群的损伤机制以及智能辅助诊断领域已展开一系列研究工作。相关研究发表在Advanced science、Research、Journal of translational medicine、NeuroImage等国际权威学术期刊上。

课题组前期相关论文：

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