【研究进展】精神分裂症患者脑功能与肠道微生物研究新进展

来源: 吴凯/

华南理工大学

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2024-05-22 14:33:39

2024-05-22

精神分裂症（SCZ）是20世纪精神病学家布鲁勒提出的一种疾病状态，多发于15岁～45岁的青壮年，成年人终生患病率约为1%,病理生理机制尚不明确。当前SCZ的研究主要围绕着三个相互交织的复杂系统，即大脑、行为和症状，研究者们致力于理解三个系统之间相互的作用关系以及影响这些系统的扰动因素（例如：生活事件、药物治疗、物理刺激和肠道微生物（GM）等），这些扰动因素或促进健康，或导致疾病^[1]。

近期，华南理工大学生物医学科学与工程学院、广东省精神疾病转化医学工程技术研究中心吴凯教授与广州医科大学附属脑科医院吴逢春主任合作，围绕着大脑网络度中心性（DC）与SCZ患者认知障碍之间的关系、SCZ患者小脑与大脑之间的动态有效连接（dECV）与症状之间的相关性、GM和血清超氧化物歧化酶（SOD）对SCZ患者认知功能的影响，开展了系列研究^[^2-4^]。

在探讨大脑网络度中心性与SCZ患者认知障碍关系的研究中，发现基线期SCZ患者顶叶左前下部（aIPL）区域DC异常，在接收六周的治疗后，左侧aIPL区域DC与数字广度测试（DST）结果呈显著负相关^[²^]。

在一项研究通过分析SCZ患者小脑与大脑之间的动态有效连接发现，从大脑到右侧小脑背侧齿状核（dDN）具有4个dEC状态（IN状态），从右侧dDN到大脑具有3个dEC状态（OUT状态）。与HCs相比，SCZ患者从右侧dDN到右侧额中回、左侧舌回的动态有效连接变异性（dECV）增加。另外，右侧dDN到右侧额中回的dECV与症状严重程度相关，右侧dDN到左侧舌回的dECV与工作记忆能力相关^[3]。
在一项关于GM和SOD对SCZ患者认知功能的影响研究中，发现与健康对照（HCs）相比，SCZ患者体内柯林斯菌、未定义的瘤胃球菌、乳酸杆菌、优杆菌、摩根菌、脱硫弧菌、经粘液真杆菌、琥珀酸弧菌、棒杆菌和奇异菌的相对丰度较高，但栖粪杆菌、Anaerostipes菌、Turicibacter菌和瘤胃球菌的相对丰度较低。在SCZ患者中，MCCB的阳性因子、一般因子和总分分别与乳酸杆菌、柯林斯菌和乳杆菌呈正相关；SOD与优杆菌、柯林斯菌、乳杆菌、棒杆菌、粘液真杆菌、摩根菌和琥珀酸弧菌呈负相关，但与栖粪杆菌呈正相关^[4]。

该系列研究进一步推进了对SCZ患者脑、行为和症状之间的相互作用以及扰动因素的理解。详细研究内容如下：
（1）SCZ患者大脑DC与神经认知障碍之间的关系：一项纵向rs-fMRI研究

研究招募74例SCZ患者和53例HCs，使用PANSS、符号数字模态测试、DST和言语流畅性测试评估SCZ患者的临床症状和认知能力。自入组开始，SCZ患者接受为期六周的抗精神病药物治疗，并分别在入组时和六周后进行磁共振成像检查和临床访谈。研究结果表明，与HCs相比，基线期SCZ患者右侧aIPL区域DC增加（图1A），左侧颞上回和左侧中央后回区域DC减少（图1B），治疗六周后SCZ患者右侧aIPL和右侧额上回区域DC增加，而右侧缘上回、左侧颞上回、右侧扣带中回和右侧扣带旁回区域DC减少。另外，与基线期SCZ患者相比，治疗六周后的SCZ患者左侧aIPL的DC显著增加。治疗应答组（PANSS降低率≥50%）和治疗无应答组（PANSS降低率＜50%）的三项认知测试评分、DC均无显著差异。偏相关分析结果显示，治疗后SCZ患者左侧aIPL区域DC值与治疗后的DST评分之间呈显著负相关（r = -0.359，校正后p = 0.047）（图2D）^[²^]。

（2）SCZ患者小脑背侧齿状核与大脑的动态有效连接、认知障碍及临床相关性

研究基于74名SCZ患者和53名HCs的rs-fMRI、症状严重程度和认知测试数据，利用格兰杰因果关系分析和滑动时间窗方法计算了所有被试基于dDN的dEC图，并进行了k-means聚类，最终得到从大脑到右侧dDN的四个dEC状态（IN状态）和从右侧dDN到大脑的三个dEC状态（OUT状态）。组间分析发现，SCZ患者在OUT状态下的状态转换次数明显低于HCs患者（t = 2.32， p = 0.022）（图5F）。在所有状态下，两组患者的平均停留时间和发生率均无显著差异。另外，与HCs相比，SCZ患者左侧中扣带回到右侧dDN的dECV增加，右侧dDN到右侧额中回和左侧舌回的dECV增加。偏相关分析显示，SCZ患者dECV与PANSS总分呈正相关（r = 0.263， p = 0.042），与DST评分呈负相关（r = 0.274， p = 0.039）^[3]。

（3）GM与氧化应激在SCZ患者认知功能中的关系：一项试点研究

研究基于68例SCZ患者和72例HCs的GM 16s RNA测序数据、SOD水平数据与PANSS、MCCB量表评分进行相关性分析，探讨GM、SOD与SCZ患者认知功能的关系。研究结果发现，在属水平上，SCZ患者14个GM丰度与HCs之间有显著差异（p<0.05），其中栖粪杆菌、未定义瘤胃球菌和柯林斯菌是两组GM丰度排名前三位的细菌。此外，SCZ患者中未定义瘤胃球菌、真杆菌、柯林斯菌、乳杆菌、摩根菌、脱硫弧菌、经黏液真杆菌、琥珀酸弧菌、棒杆菌和奇异菌的相对丰度高于HCs，而Anaerostipes菌、栖粪杆菌、瘤胃球菌和Turicibacter菌的相对丰度低于HCs。Spearman相关分析显示，乳杆菌与PANSS阳性症状亚量表评分（r = 0.42， p = 0.003）和总分（r = 0.24， p = 0.048）呈显著正相关。PANSS一般症状子量表得分与Collinsella显著相关（r = 0.26， p = 0.03）。另外，SCZ患者SOD与MCCB言语学习指数得分呈显著正相关（r = 0.30， p = 0.01）；Faecalibacterium与MCCB视觉学习指数得分呈显著正相关（r = 0.25, p = 0.04）；Turicibacter菌与MCCB加工速度指标得分呈显著正相关（r = 0.25， p = 0.04）(图2)。最后，使用GM和SOD的丰度作为机器学习的输入数据，使用三种分类算法（SVM，RF和LDA）对两组被试进行分类。结果表明，不使用任何特征选择算法的三种分类器在使用GM和SOD的丰度特征时表现出较好类能力（AUC > 80%），定量分析结果表明，SOD对于三种分类器正确分类的贡献最高^[4]。

参考文献

[1] Lydon-Staley DM, Cornblath EJ, Blevins AS, Bassett DS. Modeling brain, symptom, and behavior in the winds of change. Neuropsychopharmacology. 2021 Jan;46(1):20-32.

[2] Feng S, Huang Y, Lu H, Li H, Zhou S, Lu H, Feng Y, Ning Y, Han W, Chang Q, Zhang Z, Liu C, Li J, Wu K, Wu F. Association between degree centrality and neurocognitive impairments in patients with Schizophrenia: A Longitudinal rs-fMRI Study. J Psychiatr Res. 2024 May; 173:115-123.

[3] Feng S, Huang Y, Li H, Zhou S, Ning Y, Han W, Zhang Z, Liu C, Li J, Zhong L, Wu K, Wu F. Dynamic effective connectivity in the cerebellar dorsal dentate nucleus and the cerebrum, cognitive impairment, and clinical correlates in patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2024 May 9: S0920-9964(24)00184-1.

[4] Li H, Huang Y, Liang L, Li H, Li S, Feng Y, Feng S, Wu K, Wu F. The relationship between the gut microbiota and oxidative stress in the cognitive function of schizophrenia: A pilot study in China. Schizophr Res. 2024 May; 267:444-450.

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