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2023-01-12
2023-01-12
本篇学习报告基于Frontiers in Neurology 2022的论文《A simple intervention for disorders of consciousness- is there a light at the end of the tunnel?》，作者是来自英国伦敦皇家神经残疾医院神经康复的Kudret Yelden等人。作者研究的目的是评估DOC患者的基线昼夜节律和睡眠；使用结合蓝光、褪黑激素和咖啡因的干预措施优化昼夜节律，并使用事件相关电位确定这种干预对大脑功能的影响。本报告主要介绍该论文中涉及的干预昼夜节律的研究方法设计和实验部分。
在严重脑损伤中幸存下来的患者数量正在增加。虽然有些人取得了良好的进展，但很多仍然处于意识障碍（DOC）状态，其中包括植物人状态/无反应的觉醒综合征（VS / UWS）和最低意识状态（MCS）。VS / UWS患者没有表现出任何对自己或环境的意识迹象，而MCS的患者表现出不一致但清晰可辨的意识行为迹象，例如视觉跟踪，简单的命令遵循和手势是/否反应。最近的研究表明，DOC缺乏典型的神经生理睡眠模式。此外，研究表明，睡眠纺锤体、慢波睡眠和快速眼动（REM）睡眠的存在与临床意识评分呈正相关。并且结构化睡眠与积极的临床结果相关。因此，尝试改善DOC患者的睡眠-觉醒模式和昼夜节律非常重要。该论文除了使用标准的行为评估（CRS-R）来衡量三种干预的效果外，还用事件相关电位（ERP）检测实验对患者的大脑功能是否有任何显着影响。
1、研究方案
共有17名患有DOC（5名VS / UWS，12名MCS）的患者（7名女性，年龄在30-73岁）中，旨在调查昼夜节律和睡眠模式/结构。脑损伤的病因包括缺氧性脑损伤（n = 8），创伤（n = 3），脑血管意外（CVA）（n = 3），混合病理（n = 2）和血管炎（n = 1）。17名患者中有5名在完成评估和康复后出院，因此未纳入干预研究。在剩下的12名患者中，一名患者在干预期间因无关的医疗状况而死亡（患者12），另一名患者因频繁的不自主运动而受到影响脑电图（EEG）质量而被排除在外（患者16），剩下10名患者完成了研究的干预部分。参与干预研究的10名患者没有接受任何其他可以改善其意识水平的康复或治疗。在脑损伤的前12个月内，他们都在同一机构进行了急性后康复和意识评估，使用感觉模式评估康复技术（SMART），这是一种标准化，非常详细和结构化的评估工具。
研究分为两个阶段进行，如图1研究设计所示。（PSG，多导睡眠图；ERP，事件相关电位；CRS-R，昏迷恢复量表-修订；BAEP，脑干听觉诱发电位。）
图1 研究设计
实验第一阶段，在第一周对所有入组被试进行电生理测试并收集、分析数据，以此作为基线1；第二阶段，在第五周再一次对被试进行重复测试并把结果作为基线2。该实验设置两项基线评估与干预后评估对比，以检测患者是否表现出任何自发恢复的迹象，而没有设置对照组，是因为无法找到另一组具有与纳入干预研究的10名患者相匹配的病因、年龄、意识水平和临床特征的患者。
2、昼夜节律和睡眠的测量
褪黑激素作为昼夜节律的标志物
在基线1和基线2调查期间，使用 Salimetrics 儿科口腔拭子（美国 Salimetrics）在 48 小时内收集唾液褪黑激素样本。在48小时内，每4小时收集一次样品，后半部分的收集时间偏移2小时（见图2）。
图2 唾液褪黑素收集方案
在干预期间，收集上午8点和晚上8点的样本，以确认存在高和低唾液褪黑激素水平。在停止干预后3天进行24小时唾液收集，以确定褪黑激素分泌的昼夜节律是否被夹带，并在2-3周后再次收集，看看是否维持。
收集后，将样品冷冻，然后运往Stockgrand Ltd.（英国萨里郡吉尔福德大学）的实验室使用放射免疫测定分析测量褪黑激素水平。测定特征如下：检测限= 0.9 pg/ml，质控低= 3.6 pg/ml +/- 0.4 CV = 10.7%；培养基 = 26.1 pg/ml +/- 2.3 CV = 8.9%；高 = 54.6 皮克/毫升 +/- 4.9 CV = 9.0%。
3、昼夜节律干预
干预包括用褪黑激素，咖啡因和光治疗5周。干预没有安排在个体患者的特定昼夜节律阶段，而是安排时间以模拟褪黑激素升高和抑制的正常生理状态。
为了同步环境线索、环境的明暗循环和睡眠-觉醒周期，褪黑激素给药时间设定为晚上6点。护理人员每晚6点通过经皮肠胃造瘘术（PEG）管给予液体3mg褪黑激素（1mg / ml）。
使用飞利浦能量灯 （HF 3，308） 进行光处理，该灯模拟自然光，在 20 厘米处提供高达 10，000 勒克斯的光，在 60 厘米距离处提供高达 2，500 勒克斯的光。在用于研究之前，这些灯在健康保护局的实验室进行了测试，并已公布结果。灯放置在与患者视线水平的平均距离为60厘米处。每天08：00至09：00之间进行光照治疗，持续1小时。
使用了ProPlus咖啡因片（拜耳公司）。咖啡因的起始剂量为50毫克。每3天增加50mg至治疗剂量100mg，每天两次（在08：00和12：00h），这是干预期剩余时间的剂量。咖啡因片剂根据通常的护理实践压碎并溶解，即通过喂食管给予片剂，给药后用水冲洗管以避免管堵塞。
干预的研究结果
10例患者中有7例在干预后提高了CRS-R评分。没有一个患者的诊断从VS到MCS或MCS到“从MCS出现”有明显的变化。威尔科克森签名等级测试显示，这是一个具有统计学意义的效应;CRS-R基线平均数据和干预后数据之间（p=0.034）以及基线2和干预后之间，代表干预前后两个最接近时间点之间的变化（p= 0.027）。
干预后褪黑激素节律百分比的增加具有统计学意义t(9)= 3.13，p=0.012。即使在干预停止后3周，褪黑激素节律的改善也保持不变。对干预后3天和3周收集的数据进行配对t检验无统计学意义[t(9)=0.15，p=0.89]。高峰时间图显示，在干预前，只有2名患者在黑暗中出现褪黑激素峰值，而在干预后，7名患者的褪黑激素峰值在夜晚。
基线 1 和基线 2 条件之间的成对比较对于任何 PSG 参数都不显着，因此进行了类内相关性，以查看它们之间是否存在绝对的一致性。结果发现，总睡眠时间、夜间睡眠时间、睡眠效率（被试从清醒到入睡的效率）和REM阶段评分非常吻合。将两个基线测量值折叠在一起，并在配对t检验中与干预后数据进行比较。进行均值比较，以确定观察到的改善是否具有统计学意义。尽管观察到所有4个参数（总睡眠时间，夜间睡眠时间，睡眠效率和快速眼动）都有所改善，但干预后的改善未能达到统计学显着水平。
在组水平上，临床评分改善（7/10）的患者在MMN和SON实验中神经生理反应也有统计学意义的改善（p=0.001）。在组水平上，确定了治疗后MMN增加的两个峰值。这些位于右额叶区域和左枕部区域。在SON实验中，确定了两个峰值对刺激幅度的反应随着治疗而增加，它们都位于左顶叶区域。
这项小团队研究表明，一项简单、低成本的干预措施可能有潜力改善意识障碍患者的结局。然而，由于样本量小，该项研究应被视为一项初步研究。这些研究结果需要在其他中心的大型队列中进一步评估，使用其他方法使昼夜节律正常化（如确保在白天进行喂食）。虽然干预措施在有24小时活动的急性医院环境中可能更难实施，但应考虑尽早重建昼夜节律。此外，研究应扩展到脑损伤不太严重的病人，因为这些病人的昼夜节律也已知被打乱，使其正常化可能会改善结果。
在临床上，这可能被认为是一种低成本的干预措施，易于在康复和长期护理环境中实施，并有可能对临床结果产生积极影响。该文献中对昼夜节律干预的实验方案设置和分析方法对意识障碍调控研究有很大的参考价值，验证了三种方案同时干预昼夜节律的有效性，推动了临床调控意识障碍患者昼夜节律的实现。</
