学者网讯（编辑／刘伶 通讯员／曾河坤）近日，中山大学附属第七医院邓宇斌教授团队联合暨南大学药学院聂红教授团队，在天然药物干预重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）研究方面取得新进展。研究成果以“Oxymatrine alleviates severe acute pancreatitis via dual targeting of PKCα and NE to enforce cytosolic and nuclear blockade of NETosis”为题，发表于天然药物研究领域期刊 Phytomedicine（中科院一区Top，最新影响因子11.3）。研究发现，氧化苦参碱（oxymatrine，OMT）可直接靶向蛋白激酶Cα（PKCα）和中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），从胞质信号传导和细胞核染色质重塑两个层面协同抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成过程（NETosis）的过度激活，从而减轻SAP相关胰腺及多器官损伤。
SAP是急性胰腺炎最严重的临床类型，其病情可由局部胰腺炎症迅速进展为全身炎症反应及多器官功能障碍。目前临床治疗仍以器官功能支持和并发症防治为主，缺乏针对过度炎症反应的有效药物。近年来，中性粒细胞被认为是推动SAP的炎症级联放大和器官损伤的重要效应细胞，其过度形成的NETs可堵塞胰管和微血管、加重内皮损伤及微循环障碍，并导致远隔器官损伤。因此，限制SAP病理过程中NETs的过度形成有望成为SAP治疗的切入点。
OMT是传统中药苦参（Sophora flavescens Aiton）的主要活性成分之一，具有抗炎和组织保护作用，但其能否通过直接调控中性粒细胞NETs发挥SAP保护作用，以及其中的关键分子机制，此前尚不明确。基于前期研究基础，研究团队采用两种SAP小鼠模型（牛磺胆酸钠胆胰管逆行注射模型、雨蛙素联合LPS腹腔注射模型）评价OMT的药理作用，并结合定量蛋白质组学、网络药理学、分子对接、表面等离子共振（SPR）、细胞热迁移分析（CETSA）等技术及原代中性粒细胞功能实验，对其作用机制进行了系统研究。
研究结果显示，OMT能够显著减轻SAP小鼠胰腺损伤，改善全身多器官功能障碍，而抑制NETs的过度形成是其发挥保护作用的重要机制。进一步研究发现，OMT可直接结合NETosis过程中的两个关键分子——PKCα和NE。PKCα位于NETosis氧化信号通路上游，而NE则参与染色质去凝聚等关键过程。OMT通过抑制PKCα/ROS/NE信号轴，降低氧化应激并阻止NE向细胞核转位，从而在胞质层面阻断NETosis的启动和信号传导过程。该研究揭示了OMT对NETosis的“胞质—细胞核双重阻断机制”。除抑制PKCα/ROS/NE信号传导及NE核转位外，研究还发现PKCα活化本身会下调Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶（class I HDACs）的表达；OMT通过抑制PKCα逆转该下调，恢复HDAC1/2/3表达，增强染色质稳定性，限制NETosis过程中所必需的染色质去凝聚。由此，OMT一方面在胞质中抑制NETosis的氧化及酶促信号，另一方面在细胞核内维持染色质结构稳定，形成协同抑制NETs释放的双重调控网络。
分子对接、SPR及CETSA证实OMT直接结合NETosis过程中的两个关键分子——PKCα和NE
该研究从中性粒细胞稳态调控的角度揭示了OMT干预SAP的新机制，并明确PKCα和NE是其直接作用靶点，为天然活性单体调控NETosis、干预SAP提供了新的实验依据。同时，该研究将天然产物药理作用与NETosis的胞质信号和核内染色质重塑过程相联系，为进一步探索SAP及相关全身炎症性疾病的精准干预策略提供了新的研究思路。论文指出，OMT在SAP发生后的治疗效果需进一步明确，临床转化价值仍待后续临床试验验证。
OMT通过靶向PKCα和NE双重阻断NETosis缓解SAP的机制示意图
论文信息：
Xu Q, Chen H, Lv J, et al. Oxymatrine alleviates severe acute pancreatitis via dual targeting of PKCα and NE to enforce cytosolic and nuclear blockade of NETosis. Phytomedicine, 2026, 158705. DOI: 10.1016/j.phymed.2026.158705.（全文完）
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