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研究背景
抑郁症（major depressive disorder, MDD）是青少年及青年人群中常见的精神疾病之一，自杀意念（suicidal ideation, SI）作为其重要高危临床表型，显著增加了不良结局的风险。然而，MDD及其自杀意念（MDDSI）的神经病理机制尚未完全阐明，且仍缺乏稳定、客观的生物标志物。近年来，神经影像学、肠道微生物组学和转录组学研究表明，脑功能连接异常、肠道微生物失衡及相关基因转录模式改变可能参与MDD及MDDSI的发生发展。同时，大脑与肠道微生物之间的双向调控作用为理解精神疾病的病理机制提供了新的视角。因此，开展多水平脑-肠关联分析有助于揭示MDD及MDDSI的潜在神经病理机制。然而，既往研究多局限于单一脑区、特定微生物或间接相关性分析，难以刻画脑网络、肠道微生物及分子转录层面之间复杂的耦合关系。因此，MDD及MDDSI的多水平脑-肠关联特征仍有待进一步阐明。
论文概要
2026年7月，华南理工大学生物医学科学与工程学院吴凯教授与广州医科大学附属脑科医院吴逢春副院长联合BIGHI团队在国际期刊《Interdisciplinary Medicine》（2025IF：14.5）发表最新研究成果，论文题为：“Analysis of Individualized Brain–Gut Association Network and Transcriptional Patterns in Major Depressive Disorder”。研究基于个体化脑-肠关联网络及转录模式分析，全面探究MDD和MDDSI中的多水平脑-肠关联特征。研究发现，与1型单纯疱疹病毒（herpes simplex virus 1 infection, HSV-1）和炎症反应相关的多水平脑-肠关联改变可能与MDD的发生有关，而与胰岛素代谢异常相关的多水平脑-肠关联改变可能在MDDSI神经病理机制中发挥重要作用。该研究为理解MDD及MDDSI的脑-肠耦合机制及其分子基础提供了新的理论视角，也表明多水平脑-肠关联特征有望成为疾病辅助诊断的客观生物标志物。华南理工大学生物医学科学与工程学院吴凯教授和广州医科大学附属脑科医院吴逢春副院长为论文共同通讯作者，华南理工大学博士生王玮为论文第一作者。
图1.图形摘要
多水平脑-肠关联分析框架
图2.研究总体设计
本研究首先基于神经影像数据和宏基因组测序数据，分别为每位被试构建个体化脑网络和肠道网络。其次，研究采用节点重要性耦合算法构建个体化脑-肠关联网络，并利用图卷积网络进行分类，以区分MDD患者与健康对照，以及MDDSI患者与不伴自杀意念的MDD患者（MDDNSI）。最后，研究结合艾伦脑图谱和肠道微生物基因数据开展转录分析，以识别对分类性能具有重要贡献的脑-肠连接背后的相关基因；并进一步进行通路分析，探讨MDD和MDDSI患者中多水平的脑-肠关联特征。研究为青少年及青年MDD和MDDSI患者的精准诊断，以及相关潜在神经病理机制的识别，提供了新的方法学支持。
结果分析
图3. MDD患者脑-肠连接改变及其与临床量表的相关性
研究评估了个体化脑-肠关联网络的疾病识别能力，通过 100 次重复随机分层划分构建训练集和独立测试集，并在训练集内部完成特征降维、五折交叉验证超参数优化和早停模型选择，最终在独立测试集上评估模型性能。在MDD与健康对照的分类任务中，图卷积网络的平均准确率为0.83，敏感性为0.81，特异性为0.84，F1分数为0.82，AUC 达到0.95。通过GNNExplainer 可解释性分析，研究识别出 MDD 与健康对照分类中贡献最高的十条脑-肠连接，这些连接在 MDD 患者中显著增强。涉及的脑区主要位于海马旁回、海马、丘脑和基底节等区域，这些结构与情绪调节、记忆加工、奖赏处理和感觉整合密切相关。涉及的微生物包括分枝杆菌属、血杆菌属、副伯克霍尔德菌属等。进一步分析显示，部分脑-肠连接与汉密尔顿抑郁量表中的迟滞和激越呈显著正相关。
图4. MDDSI患者脑-肠连接改变及其与临床量表的相关性
在MDDSI与MDDNSI的分类任务中，图卷积网络的平均准确率为0.70，敏感性为0.72，特异性为0.69，F1分数为0.70，AUC达到0.80。研究同样识别出十条关键的脑-肠连接，这些连接在MDDSI患者中显著减弱。涉及的脑区主要位于内侧颞叶、扣带回和基底节，与记忆和情绪加工、动机、奖赏和行为调控有关。涉及的微生物包括红色杆菌属、硫曲菌属等。更重要的是，这些脑-肠连接与汉密尔顿抑郁量表中的自杀呈显著负相关，提示相关脑-肠耦合减弱可能与自杀意念严重程度增加有关。
图5. MDD患者脑与肠道微生物的转录模式及通路分析
研究进一步解析MDD相关脑-肠连接异常的分子基础。基于艾伦脑图谱的脑转录组数据，研究提取了 MDD 分类中关键脑-肠连接所涉及脑区的空间基因表达模式，并分析其与脑区节点重要性改变之间的关系。结果显示，本研究筛选出的与节点重要性改变显著相关的基因中，包含已知抑郁相关基因 GRIN2B。进一步通路富集分析显示，这些基因主要富集于HSV-1、MAPK 信号通路等生物学过程。与此同时，研究基于肠道宏基因组数据对相关肠道微生物进行功能分析，发现这些微生物来源的功能基因在MDD患者中存在显著差异，并主要富集于β-丙氨酸代谢、Th17细胞分化、泛酸和辅酶A生物合成等通路。上述结果表明，MDD相关脑-肠连接异常可能与病毒感染相关炎症反应、免疫调控异常及代谢功能紊乱密切相关。
图6. MDDSI患者脑与肠道微生物的转录模式及通路分析
研究同样揭示了 MDDSI 相关脑-肠连接异常的分子基础。研究发现，与MDDSI分类中关键脑-肠连接所涉及脑区的节点重要性改变显著相关的基因，主要富集于吞噬体、沙门氏菌感染和胰岛素信号通路等过程。进一步结合肠道宏基因组数据进行分析，发现相关肠道微生物功能基因显著富集于硫代谢、柠檬烯降解和己内酰胺降解等通路。结果表明，MDDSI 相关脑-肠异常可能与免疫应答、硫代谢异常和胰岛素信号调控密切相关。
图7. MDD和MDDSI中的多水平脑-肠关联及MDDSI患者胰岛素水平异常
研究最后从“肠道微生物-肠道通路-脑通路-脑功能”四个层面构建多水平脑-肠关联分析框架。在MDD患者中，分枝杆菌属和血杆菌属的丰度与β-丙氨酸代谢通路和HSV-1通路均呈显著正相关；同时，HSV-1通路与左侧海马、海马旁回和丘脑的区域同质性值呈显著负相关。该结果表明，促炎性肠道菌群可能通过炎症相关代谢和HSV-1相关免疫过程影响关键脑区的局部神经活动，从而参与MDD的发生发展。在MDDSI患者中，红色杆菌属和硫曲菌属的丰度与硫代谢通路呈显著负相关，而硫代谢通路又与胰岛素信号通路呈显著正相关；进一步地，胰岛素信号通路与右侧后扣带皮层区域同质性值呈显著负相关。研究还发现，MDDSI 患者C肽水平显著升高，并且与汉密尔顿抑郁量表的自杀呈显著正相关。由于C肽可反映胰岛素分泌状态，这一发现表明与胰岛素代谢异常相关的多水平脑-肠关联改变可能在MDDSI神经病理机制中发挥重要作用。
总结
整体而言，本研究建立了一个多水平脑-肠分析框架，提示MDD及其自杀意念并非由单一系统异常驱动，而是脑功能、肠道微生态和代谢-免疫通路共同失衡的结果。通过个体化脑-肠关联网络和图神经网络方法，研究不仅实现了对MDD和MDDSI的有效识别，也进一步揭示了MDD可能与炎症及HSV-1感染相关过程有关，而MDDSI可能与硫代谢和胰岛素信号异常密切相关。该研究为理解青少年和青年抑郁症及自杀意念的跨系统神经病理机制提供了新的证据，也为未来构建客观辅助诊断模型、识别高危人群及探索脑-肠干预策略提供了重要参考。
通讯作者介绍
通讯作者简介：吴凯，华南理工大学生物医学科学与工程学院教授、博导，国家重点研发计划首席科学家，广东省杰出青年基金获得者。长期聚焦神经精神疾病的脑功能网络损伤机制及其与微生态系统的交互关系，主持国家重点研发计划、国家自然科学基金及广东省重点项目等20余项，以通讯作者身份在PNAS、Advanced Science、Advanced Functional Matieral、Research、Journal of Translational medicine及NeuroImage国际高水平期刊发表论文180余篇。
通讯作者简介：吴逢春，广州医科大学附属脑科医院副院长，医学博士，主任医师，教授，博导；主持国家重点研发计划课题1项、广东省、广州市重点科研专项5项，承担和参与“973”计划、“863”计划、国家自然科学基金面上项目等10余项；主要研究方向为精神疾病“肠-脑”轴研究，以核心作者在Military Medical Research、NeuroImage、Human Brain Mapping等国内外期刊发表研究论文100余篇，获得实用新型专利1项，科技进步奖2项。
第一作者简介：王玮，华南理工大学生物医学科学与工程学院博士研究生。主要研究方向为神经精神疾病中脑-肠-微生物轴的多模态关联分析。
课题组前期相关论文：
[1]Wu F, Zhu B, Feng S, et al. The Brain-Gut Health Initiative (BIGHI): A Prospective Cohort on Psychiatric Disorders in China[J]. Research, 2026.
[2]Li Z, Huang Y, Zhou J, et al. Multilevel brain–heart interaction correlates with suicidal ideation in first-episode drug-naïve major depressive disorder. Communications Biology, 2026.
[3]Zhu B, Chen S, Diao Y, et al. Dissecting Ecological Structure of Health and Disease in the Global Gut Microbiome [J]. Advanced Science, 2025.
[4]Guo M, Zhang H, Huang Y, et al. Transcriptional patterns of nodal entropy abnormalities in major depressive disorder patients with and without suicidal ideation. Research, 2025.
[5]Wang Y, Feng S, Huang Y, et al. Revealing multiple biological subtypes of schizophrenia through a data-driven approach[J]. Journal of Translational Medicine, 2025.
[6]Peng R, Wang W, Liang L, et al. The brain-gut microbiota network（BGMN）is correlated with symptom severity and neurocognition in patients with schizophrenia. Neuroimage, 2025.
[7]Wang H, Peng R, Huang Y, et al. MO-GCN: A multi-omics graph convolutional network for discriminative analysis of schizophrenia. Brain Res Bull, 2025.
[8]Zhu B, Liang L, Chen S, et al. Multi-kingdom microbial changes and their associations with the clinical characteristics in schizophrenia patients. Transl Psychiatry, 2025.
[9]Huang Y, Li H, Zhu B, et al. The association between gut microbiota and functional connectivity in cognitive impairment of first-episode major depressive disorder. Transl Psychiatry, 2025.
[10]Zhu B, Liang L, Huang Y, et al. Exploring the relationship between the gut microbiota and cognitive function in schizophrenia patients with distinct weights[J]. Schizophrenia Research, 2025.
[11] Liang L, Li S, Huang Y, et al. Relationships among the gut microbiome, brain networks, and symptom severity in schizophrenia patients: A mediation analysis. Neuroimage Clin, 2024.
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