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一、研究背景
近年来，抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）已成为全球范围内最常见的精神疾病之一，其终生患病率接近20%，并呈持续上升趋势。抑郁症不仅表现为情绪低落，还常伴随显著的认知功能障碍，对患者生活质量及社会功能造成长期影响。然而，目前抑郁症的诊断仍主要依赖临床访谈，缺乏客观、生物学基础的辅助指标。
随着“微生物–肠–脑轴（microbiota–gut–brain axis, MGBA）”研究的兴起，肠道微生物逐渐成为理解抑郁症生物学机制的重要切入点。既往研究多集中于细菌层面，而真核生物、古菌和病毒等其他微生物界在抑郁症中的作用仍知之甚少。因此，从“多界（multi-kingdom）”角度系统解析肠道微生态，对于揭示抑郁症的整体生态失衡具有重要意义。
二、论文概要
2026年4月，华南理工大学吴凯教授与广州医科大学附属脑科医院吴逢春教授联合BIGHI研究团队，在国际期刊《Journal of Affective Disorders》发表最新研究成果，论文题为：“Integrative multi-kingdom gut microbiome analysis uncovers clinical signatures of major depressive disorder”。该研究聚焦MDD中长期被忽视的多界肠道微生物系统，基于首发、未用药青少年MDD患者队列，系统整合细菌、真核生物、古菌和病毒等多界微生物信息，结合功能基因与代谢通路分析，全面刻画抑郁症相关的肠道微生态特征。研究发现，在传统细菌研究之外，MDD患者存在跨微生物界的协同失衡特征，并呈现出与认知功能密切相关的关键微生物–功能模式；同时，多界整合模型在疾病识别中显著优于传统单一细菌模型，提示多界肠道微生态在抑郁症辅助诊断中的潜在应用价值。华南理工大学吴凯教授与广州医科大学附属脑科医院吴逢春教授为论文共同通讯作者，华南理工大学陈书豪与朱宝圆为共同第一作者。
三、主要研究发现
图1. 多界肠道微生物整合分析框架与研究设计
在方法学层面，本研究构建了一个多界整合的肠道微生物系统分析框架，从“多界–多层级–多维度”出发，在统一分析体系下实现了“微生物组成—功能潜能—临床表型”的跨层级整合。基于首发、未用药抑郁症患者的宏基因组测序数据，系统整合细菌、真核生物、古菌和病毒等多界微生物信息，并进一步延伸至功能基因与代谢通路分析，结合多样性评估、差异筛选、微生物–功能关联分析及机器学习建模，全面刻画抑郁症相关肠道微生态特征。不同于传统仅聚焦单一细菌群落的研究，该框架揭示了抑郁症相关肠道微生态从物种结构到功能网络的整体性重塑，为理解其生物学基础提供了更具系统性的研究范式。
1. 抑郁症呈现跨微生物界的整体生态失衡
图2. 抑郁症中多界肠道微生物多样性与群落结构变化
研究发现，抑郁症患者的肠道微生态改变呈现出跨微生物界的系统性特征，而非局限于单一细菌群落。真核生物和病毒群落的α多样性显著降低，同时细菌群落结构（β多样性）也发生明显改变。进一步分析显示，不同微生物界之间的多样性指标呈现显著相关，提示肠道微生态的变化体现为跨界协同重构的整体性生态过程。
2. 多界关键微生物特征揭示潜在生物标志物
图3. 抑郁症相关多界微生物差异特征与潜在生物标志物
在物种层面，研究识别出一组具有判别能力的多界微生物特征，涉及19个细菌、16个真核生物、15个古菌和10个病毒。例如，Bacteroides属（如B. fragilis、B. uniformis）在抑郁症中显著富集，而Bifidobacterium pseudocatenulatum则在健康人群中占优势。这些结果提示，抑郁症相关的微生态改变并非单一菌群波动，而是跨微生物界的协同重构。
3. 微生物功能网络发生系统性重塑
图4. 多界微生物功能重塑及其与临床表型的关联
在功能层面，抑郁症患者表现出广泛的代谢通路重塑，涉及多种功能基因与代谢通路。其中，多条与神经系统相关的通路（如谷氨酸突触、内源性大麻素信号通路等）在抑郁症中显著富集，而健康人群则更多富集于群体感应与物质转运相关通路。这表明，抑郁症相关改变不仅体现在微生物组成上，更体现为功能网络层面的系统性重塑。
进一步分析发现，多种肠道微生物与认知功能显著相关。例如，Bifidobacterium pseudocatenulatum 与注意力表现呈正相关，而部分病毒则与认知能力呈正或负相关。这提示，肠道微生物可能通过代谢或神经调控路径参与认知功能调节，从而在“肠–脑轴”中发挥重要作用。
4. 多界整合显著提升抑郁症识别能力
图5. 基于多界微生物的抑郁症分类模型与诊断性能
进一步分析发现，相比仅使用细菌信息，整合多界微生物及其功能特征能够显著提升抑郁症的识别能力。这意味着，抑郁症相关信号并非来自单一菌群，而是源于整个肠道微生态系统的协同变化。
四、结论与讨论
本研究首次从多界微生物视角系统揭示了抑郁症相关肠道微生态的重塑特征，提出抑郁症可能表现为一种跨微生物界的生态失衡状态，而非单一菌群异常。研究进一步表明，多界微生物的功能变化可能参与神经递质调控及代谢过程，并在疾病发生发展中发挥重要作用；同时，整合多界微生物信息有望显著提升抑郁症的辅助诊断能力。
总体而言，该研究为理解抑郁症的微生物学机制提供了新的系统性视角，也为未来基于肠道微生态的精准诊疗策略提供了重要理论依据。
课题组前期相关论文：
[1] Wu F, Zhu B, et al. The Brain-Gut Health Initiative (BIGHI): A Prospective Cohort on Psychiatric Disorders in China[J]. Research, 2026.
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