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长期以来，自闭症、注意缺陷多动障碍和精神分裂症被视为彼此独立的疾病：它们出现在神经发育的不同阶段，表现出截然不同的临床症状，也因此被分别研究、分别建模。然而，遗传学和神经影像学不断积累的证据正在动摇这一传统划分。越来越清楚的是，这些疾病并非完全沿着各自独立的生物学路径发生。
真正的难题在于：如果这些疾病确实存在共通的生物学基础，这种共通性究竟体现在哪里？是在某些零散的基因或脑区中，还是隐藏在更高层级的大脑组织原则之中？更进一步说，在高度异质的患者群体中，是否存在一种稳定、可重复的大脑功能失衡模式，能够跨越诊断标签，将这些看似不同的神经发育障碍统一起来理解？
最近，华南理工大学生物医学科学与工程学院吴凯教授及广州医科大学附属脑科医院吴逢春教授团队通过对2000余名受试者的静息态功能磁共振数据进行系统分析，提出了一个具有整合性的答案。研究显示，这三种疾病共享一条明确的大脑功能连接异常主轴，并在此基础上呈现出方向各异的疾病特异性偏离。更重要的是，该研究通过显式建模个体异质性，提取跨疾病共享的稳定功能连接信号，并在此基础上建立了一种面向功能连接的分子注释框架，将宏观脑网络异常、分子系统特征及深部调控结构有机整合，为跨诊断精神病理学提供了新的组织原则。相关成果以“Heterogeneity-Aware, Multiscale Annotation of Shared and Specific Neurobiological Signatures among Major Neurodevelopmental Disorders”为题，发表于Research杂志。
图1.图形化摘要
（1）从“平均患者”到“共享信号”：重新处理精神疾病的异质性
精神疾病研究长期面临的核心挑战之一，是显著的个体异质性。即便在同一诊断标签下，不同患者的大脑网络特征也常常差异巨大，这使得基于组均值的分析结果不稳定、可重复性有限。该研究没有沿用传统的“先平均、再比较”思路，而是引入了一种异质性感知的信号分解策略。研究者将每位受试者的脑活动信号拆分为两部分：跨个体共享的成分与个体特有的成分。前者被提取为一种“群体共享”的功能信号，用以构建更稳定、可解释的功能连接网络。
这一处理方式显著降低了组内噪声，同时保留了与疾病相关的关键信息，使研究者得以在高度异质的人群中识别稳健的跨诊断模式。
图2.分析框架的验证与特性
（2）一条跨诊断的功能连接主轴
在此基础上，研究通过多变量统计方法识别出一条共享跨诊断异常连接模式。该模式在自闭症、注意缺陷多动障碍和精神分裂症中均显著偏离健康对照，其核心特征是：深部调控系统与高级皮层网络之间的功能耦合失衡。具体而言，这条主轴主要涉及：①脑干、小脑及皮层下结构等深部调控系统；②与默认模式网络、执行控制网络和感觉运动网络等皮层系统之间的连接。
这一发现提示，尽管三种疾病的临床表型迥异，它们在功能网络层面可能共享一种更为基础的调控失衡机制，影响大脑整体的信息整合与动态协调。
图3.共有异常连接模式和各疾病特有偏离方向的网络连接特征及其与临床量表的相关性
（3）相同结构，不同方向：疾病特异性的网络偏离
在识别出这条共享主轴后，研究进一步分析了各疾病相对于该主轴的偏离模式，结果呈现出高度分化的图景。自闭症和注意缺陷多动障碍表现出高度相似的网络拓扑结构，但功能连接的变化方向几乎完全相反：前者以连接减弱为主，后者则以连接增强为主。相比之下，精神分裂症的偏离模式更加弥散，连接异常在不同网络间分布广泛，且方向不一致。
这些偏离模式均与临床症状严重程度显著相关，表明共享网络结构之上的方向性调控差异，可能是塑造不同疾病表型的关键因素。
（4）将脑干重新纳入精神疾病网络图景
值得注意的是，该研究的核心发现高度依赖于一个长期被忽视的结构：脑干。由于技术难度等原因，脑干在多数功能连接研究中被排除在分析之外。然而，脑干是觉醒、情绪调节和单胺神经递质系统的核心枢纽，对皮层网络的整体状态具有深远影响。
通过构建覆盖皮层、皮层下结构、小脑和脑干的统一脑区分割，该研究显示，脑干相关连接在共享异常模式和疾病特异性偏离中均占据核心位置。这一结果提示，精神疾病的关键异常可能并不局限于“高级认知网络”，而是源于更底层的调控系统失衡。
（5）从脑网络到分子系统：以“连接”为单位的生物学注释
除了网络层面的发现，该研究还提出了一项方法学上的重要创新：面向功能连接本身的分子注释框架。
以往的影像-分子整合研究多集中于脑区层面，而该研究则将分析单位转向“连接”，通过量化两个脑区在基因表达、神经递质分布和线粒体功能上的协同性，系统评估这些分子特征与异常连接之间的关系。
这一策略使研究者得以将宏观网络异常直接锚定到具体的分子系统。结果显示，三种疾病共享的异常连接富集于与突触发育、细胞骨架重塑和脂质代谢相关的基因，并与血清素转运体及线粒体能量代谢密切相关。相较之下，各疾病的特异性偏离则分别指向谷氨酸、多巴胺或去甲肾上腺素等不同神经递质系统。
图4.共有异常连接模式和各疾病特有偏离方向的分子特征
图5.共有异常连接模式和各疾病特有偏离方向的神经递质、线粒体及皮层层级等特征
（6）总结
整体而言，这项研究提出了一种新的理解框架：精神疾病并非源于彼此孤立的网络异常，而是基于一套共享的调控骨架，通过分子与网络水平上不同方向的调节，最终呈现为多样化的临床表现。该工作通过同步处理个体异质性、纳入深部调控结构并以连接为单位整合分子信息，为跨诊断精神疾病研究提供了一个可推广的分析范式。未来，这一框架有望为疾病分型、治疗靶点选择及脑刺激策略的优化，提供更具生物学依据的约束与指导。
图6.论文技术路线
华南理工大学生物医学科学与工程学院吴凯教授和广州医科大学附属脑科医院吴逢春教授为该论文的共同通讯作者，华南理工大学生物医学科学与工程学院2023级博士研究生刁云恒为该论文的第一作者。
原文链接
https://spj.science.org/doi/abs/10.34133/research.1115
作者介绍
通讯作者简介：吴凯，华南理工大学生物医学科学与工程学院教授、博士生导师，国家重点研发计划首席科学家，广东省杰出青年基金获得者。长期聚焦精神神经疾病的脑功能网络损伤机制及其与微生态系统的交互关系，主持国家重点研发计划、国家自然科学基金及广东省重点项目等科研课题20余项，以通讯作者身份在PNAS、Advanced Science、Advanced Functional Matierals、Research、Journal of Translational medicine及NeuroImage等国际高水平期刊发表论文160余篇。
通讯作者简介：吴逢春，广州医科大学附属脑科医院副院长，医学博士，主任医师，教授，博导；主持国家重点研发计划课题1项、广东省、广州市重点科研专项5项，承担和参与“973”计划、“863”计划、国家自然科学基金面上项目等10余项；主要研究方向为精神疾病“肠-脑”轴研究，以核心作者在Military Medical Research、NeuroImage、Human Brain Mapping等国内外期刊发表研究论文100余篇，获得实用新型专利1项，科技进步奖2项。
第一作者简介：刁云恒，华南理工大学生物医学科学与工程学院博士研究生。主要研究方向为面向异质性的精神障碍脑网络研究。
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