Cell发表重磅成果 实体瘤CAR-T治疗瓶颈或将突破
张则达等发现重构肿瘤“生态系统”新路径
实现从“靶向肿瘤细胞”到“重构肿瘤生态系统”的治疗范式转变
学者网讯（编辑/刘伶） 板凳要坐十年冷。时隔六年，张则达博士的一项研究成果再次引发国际肿瘤界关注。2026年3月30日，国际著名期刊Cell发表来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center研究团队最新研究A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy，提出了一种针对实体瘤的新型CAR-T细胞治疗策略（图1）。
该研究由华人学者（中山大学学子）、留美博士后研究员张则达作为第一作者，联合Sloan Kettering Cancer Center癌症生物学与遗传学项目主任、美国三院院士Scott Lowe教授以及Columbia University细胞治疗中心主任、CAR T细胞治疗领域奠基人之一Michel Sadelain完成，研究得到多个临床与转化团队支持。据悉，美国纽约纪念斯隆－凯特琳癌症中心已为该成果申请专利。
值得关注的是，这一癌症细胞治疗领域的研究成果，是张则达博士作为第一作者继2020年在Cancer Cell上发表Tumor Microenvironment-Derived NRG1 Promotes
AntiandrogenResistance in Prostate Cancer，发现前列腺肿瘤耐药性“生存信号”以及作为共同第一作者发表CHD1-Loss confers AR targeted therapy resistance via promoting cancer heterogeneity and lineage plasticity，发现染色质调控因子缺失造成前列腺癌耐药性的新机制后，在癌症研究领域的又一重大发现。
一种“跨界”CAR-T：同时清除肿瘤与微环境
在过去十年中，CAR-T细胞疗法彻底改变了血液肿瘤的治疗格局，但在实体瘤中却始终步履艰难。问题并不在于技术本身，而在于实体瘤的“复杂性”：肿瘤细胞高度异质，缺乏统一靶点；同时，它们被一层由纤维化基质和免疫抑制细胞构成的“保护屏障”包裹，使得免疫细胞难以进入、难以发挥作用。如果说血液肿瘤是一场“精准打击”，那么实体瘤更像是一座被层层防御包围的堡垒。
那么，是否存在一种策略，可以同时瓦解这两重障碍？
图1. 实体瘤CAR-T治疗面临的双重挑战与研究策略概览。实体瘤治疗面临抗原异质性和肿瘤微环境屏障两大核心障碍：一方面，肿瘤细胞缺乏统一靶点；另一方面，纤维化基质与免疫抑制细胞共同构建物理与功能屏障，限制T细胞浸润与杀伤。本研究提出通过靶向uPAR，同时攻击肿瘤细胞及其支持性微环境，以实现对实体瘤的系统性干预。
张则达等研究者的这一成果提出了一种新的路径：不再仅靶向某一类细胞，而是靶向一种“危险的细胞状态”。这一状态由关键分子uPAR所标记。uPAR（尿激酶型纤溶酶原激活物受体）是一种细胞表面蛋白，在正常组织中表达较低，但在肿瘤中却被广泛激活。更重要的是，它不仅出现在肿瘤细胞上，也存在于肿瘤周围的支持性细胞中，包括成纤维细胞和免疫抑制性髓系细胞。这些细胞共同构建了一个有利于肿瘤生长的“生态系统”（图2）。因此，uPAR不仅是一个肿瘤标志物，更是一个肿瘤生态位的标记，这是其区别于传统靶点的关键特征。
图2. uPAR标记肿瘤及其支持性“生态系统”。uPAR标记的是一种动态的、具有高致瘤性的细胞状态，而非单一细胞类型。这一特性使其成为理想的广谱靶点，也为同时攻击肿瘤与其“支持生态”提供了可能。
基于这一发现，研究团队设计了一类靶向uPAR的CAR-T细胞。与传统CAR-T不同，这类工程化T细胞的作用不再局限于肿瘤细胞，而是同时攻击：
- 表达uPAR的肿瘤细胞
- 表达uPAR的成纤维细胞
- 表达uPAR的免疫抑制性髓系细胞
换句话说，它们不仅“杀肿瘤”，还“拆地基”。在多种临床前模型中，这一策略展现出强大的抗肿瘤能力：在卵巢癌模型中，可完全清除转移灶，并形成长期免疫保护。手术后单次给药即可清除残留病灶；在肺癌、胰腺癌等多种实体瘤模型中亦表现出广泛疗效（图3）。更重要的是，通过人源化小鼠模型的研究显示，该策略在有效攻击肿瘤的同时，对正常组织的影响相对有限。
图3. uPAR CAR-T细胞在多种实体瘤模型中的抗肿瘤活性。uPAR靶向CAR-T细胞在多种临床前模型中展现出显著疗效，包括清除卵巢癌转移灶、抑制肿瘤复发，并在肺癌、胰腺癌等模型中表现出广泛抗肿瘤活性。同时，在人源化小鼠模型中显示出良好的安全性特征。
一个关键发现：治疗本身可以“放大靶点”
该研究还揭示了一个重要现象：许多标准治疗（如化疗）可以诱导肿瘤细胞进入一种类似“衰老”的状态，而这一状态恰恰伴随着uPAR表达的上调。 这意味着，治疗不仅在直接杀伤肿瘤，还在重塑其可被免疫系统识别的状态。当uPAR在细胞表面的密度增加时，CAR-T细胞的识别与杀伤能力也随之增强。由此形成一种新的治疗逻辑： 先通过治疗“统一并放大靶点”，再利用CAR-T进行精准清除。 这一“诱导 + 清除”的策略，为解决实体瘤中的抗原异质性问题提供了新的路径。
为什么“生态系统”视角如此关键？
长期以来，肿瘤研究往往聚焦于癌细胞本身的突变与演化。但越来越多的证据表明，肿瘤的进展并非孤立发生，而是依赖于周围环境的协同作用——包括纤维化反应、免疫抑制以及组织重塑等过程。也就是说，肿瘤更像是一个“组织级系统”，而非单一细胞群。uPAR的独特之处在于，它同时存在于这一系统的多个关键组成部分中，使得一次靶向即可影响整个网络。这也是该策略区别于传统靶点的核心所在。
一个更广泛的治疗入口：超越肿瘤治疗
有趣的是，uPAR所标记的细胞类型并不仅限于肿瘤。在纤维化、慢性炎症以及组织退行性疾病中，也可以观察到类似的细胞状态。因此，靶向uPAR的策略，未来可能不仅限于癌症治疗，还可能拓展至：纤维化疾病，炎症相关疾病，与衰老相关的组织修复异常疾病。
与此同时，uPAR还可以作为一种“可追踪”的生物标志物：通过检测血液中的suPAR水平，以及利用PET成像实现无创动态监测 。
从“精准打击”到“系统重构”。CAR-T疗法在血液肿瘤中的成功，很大程度上依赖于清晰且稳定的靶点。而实体瘤的挑战，则迫使人们重新思考一个更本质的问题：我们究竟应该靶向“哪一种细胞”，还是“哪一种状态”？uPAR提供了一种新的答案。
通过将靶点从“细胞类型”转向“细胞状态”，并进一步延伸至整个肿瘤生态系统，这项研究展示了一种可能的方向：不只是消灭肿瘤细胞，而是瓦解其赖以生存的结构与环境。
该研究提出一种新的治疗框架：从传统靶向特定细胞类型，转向靶向具有共同功能状态的细胞群体，并进一步实现对整个肿瘤生态系统的干预。通过同时作用于肿瘤细胞及其微环境，uPAR CAR-T策略有望实现更持久、更系统性的抗肿瘤效果。
图5. 从靶向肿瘤细胞到重构肿瘤生态系统的治疗范式转变。
本研究第一作者张则达2012年中山大学生命科学院毕业后，在北京生命科学研究所受教于北京生命科学研究所所长、美国国家科学院院士、中国科学院外籍院士王晓东博士，后赴美国纽约Memorial Sloan Kettering Cancer Center先后师从现代肿瘤靶向治疗奠基人，拉斯克奖得主，人类肿瘤与病理学系主任Charles Sawyers以及该中心癌症生物学与遗传学项目主任，美国三院院士霍华德·休斯研究员Scott Lowe攻读博士并从事博士后研究工作。先后获得美国NCI F99/K00以及Damon Runyon Cancer Research Foundation等资助，从事肿瘤耐药机制与谱系可塑性研究、细胞膜动态信号重塑及其治疗应用。在Cancer Cell、Cell、Nature、Science及Nature Communications等期刊发表多项研究成果。目前正聚焦慢性炎症与肿瘤发生发展的交互界面研究。（全文完）
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