广州生物院等发现丙硫异烟胺对90%以上异烟肼耐药临床结核菌无效
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2019-01-24

广州生物院等发现丙硫异烟胺对90%以上异烟肼耐药临床结核菌无效

  结核病(Tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌( Mycobacterium tuberculosis, Mtb)引发的主要通过呼吸传播的致死性传染病,俗称痨病。世界卫生组织于1993年就已经宣布世界进入结核病紧急状态,至今已过去了25年。但是由于耐药结核病等的出现使结核病的防控一直不容乐观。全球范围内,结核病是导致死亡的十大原因之一,从2015年起,已重新成为世界第一大传染病。根据世界卫生组织最新报道,2017年全球新发结核病约1000万人,死亡约157万人。我国是结核病重灾区,耐药人数仅次于印度。2018年9月26日,第七十三届联合国大会防治结核病问题高级别会议在美国纽约举行。国家主席习近平夫人、世界卫生组织结核病和艾滋病防治亲善大使彭丽媛应邀作为抗击结核病杰出人士代表在会议开幕式上发表视频讲话。同时,世界卫生组织组织开展“点亮城市的红”结核病宣传活动,在全球各大城市将城市标志性建筑点亮为红色。 

  耐药结核病分为单耐药(主要是对利福平或异烟肼,Isoniazid,INH,俗称雷米封)、多耐药(对一种以上一线抗结核药物耐药,不包括同时对异烟肼和利福平耐药)、耐多药(MDR,至少对利福平和异烟肼耐药),广泛耐药(XDR, MDR加上至少对一种注射药物且对一种喹诺酮类药物耐药),甚至是完全耐药(TDR,对所有测试的药物都耐药)。可见,异烟肼耐药在耐药结核菌上的严重性。丙硫异烟胺(Prothionamide,PTO)是临床上用于治疗耐药结核的二线杀菌药物,具有效果好,毒副作用低等特点。 

  由于丙硫异烟胺与异烟肼结构类似且有研究表明它们具有共同的作用靶标:NADH依赖的烯酰酰基载体蛋白还原酶(NADH dependent enoyl-acyl carrier protein reductase, InhA),因此,这二者具有一定的交叉耐药。目前已发现的丙硫异烟胺和异烟肼的耐药机制如图所示。丙硫异烟胺和异烟肼都是前药,分别被

EthA

编码的黄素氧化酶EthA和katG编码的过氧化物酶KatG活化。被活化后的INH与NAD形成INH-NAD复合物并作用于靶点InhA。由ndh编码的NADH脱氢酶在NADH/NAD的转化过程起着至关重要的作用,因此ndh 突变会导致INH耐药。TetR/CamR家族的EthR负调控ethA的转录,因此EthR突变会影响PTO的活化。文献指出mshA编码的糖基转移酶MshA与丙硫异烟胺/乙硫异烟胺的活化有关。尽管如此,丙硫异烟胺和异烟肼 (特别是丙硫异烟胺)的有些作用机制还不是很清楚,它们在临床菌株中的交叉耐药程度不清楚。 

  结核菌生长缓慢,一般要3-6周才能在平板上形成可见的菌落。PTO作为二线药物,其敏感性检测存在一定问题。常见的BD MGIT960快速检测系统对丙硫异烟胺的敏感性检测结果公认不可靠,临床上一般不进行丙硫异烟胺药敏检测。美国较少使用丙硫异烟胺而常使用与之结构类似的乙硫异烟胺,这二者的耐药作用机理研究得也不是很透彻,通过分子诊断判断药敏临床应用也不是很多。简言之,临床使用丙硫异烟胺时,几乎不进行药敏实验,直接用于治疗耐药结核病人,所以非常有必要研究丙硫异烟胺对耐药菌,特别是对异烟肼耐药的菌株的有效率是多少,以及是否可以通过分子生物学的方法进行快速基因检测?通过这些研究,有望实现对丙硫异烟胺的精准使用,避免过度和无效,甚至是有害的治疗。 

  为此,中国科学院广州生物医药与健康研究院的张天宇课题组与广州市胸科医院、广州医科大学附属第一医院国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、香港中文大学等合作首次报道了我国临床结核菌株存在严重的对异烟肼和丙硫异烟胺交叉耐药。研究者们发现对异烟肼耐药的191株结核菌中有173株(90.6%)对丙硫异烟胺耐药,说明异烟肼和丙硫异烟胺存在严重的交叉耐药,提示在临床治疗上对于异烟肼耐药的患者,有必要对丙硫异烟胺进行耐药检测后方可用该药进行治疗。研究者还发现了55个新的未报到过的非同义突变以及在20.22% 丙硫异烟胺耐药临床菌株中没有发现任何已报道过的耐药相关基因存在突变,这提示存在其他未知的耐药机制可以导致相当比例的临床菌株对丙硫异烟胺耐药。相关研究成果“Detection of novel mutations associated with independent and cross-resistance to isoniazid and prothionamide in Mycobacterium tuberculosis clinical isolates”于2018年12 月22日在线发表于欧洲临床微生物和传染病学会的官方杂志Clinical Microbiology and Infection 

  该研究主要由广州生物院呼吸疾病国家重点实验室的张天宇课题组国际博士生Mahmudul Islam Joy、广州市胸科医院隶属呼吸疾病国家重点实验室的成员谭耀驹主任及其他学生和工作人员等共同合作完成。该研究受到了国家科技重大专项、中国科学院项目,广东特支计划,广东省科技发展专项资金、UCAS奖学金、广州市科技计划项目,CAS-TWAS奖学金的支持。 

 

丙硫异烟胺(PTO)与异烟肼(INH)的作用机理以及在本次研究中发现的与其耐药相关的蛋白编码基因突变在所有相应耐药菌中出现的比例情况。



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